医学顾事1个月前 · 中华医学会理事 神经外科教授
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人类和动物对高糖、高脂食物存在偏好，部分因为这些食物具有高能量。有意思的是，缺乏甜味受体的小鼠仍然可以对糖产生强烈的行为偏好，这主要依赖于肠脑轴信号。脑干孤束尾侧核（cNST）作为信息中继站，通过肠脑轴将信号从外周组织传递到大脑。
2022年9月7日哥伦比亚大学Charles S. Zuker研究团队揭示了感知脂肪偏好的肠（G蛋白偶联受体GPR40和GPR120）——脑（脑干孤束尾侧核）轴信号通路。
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脑干孤束尾侧核响应脂肪信号
研究人员在摄食后同时向小鼠提供人工甜味剂和脂肪，在24小时内小鼠偏爱摄取甜味剂溶液，但在48小时后这种偏好发生改变-更多摄取脂肪，这就表明小鼠存在摄食后脂肪偏好行为。
进一步实验表明摄取脂肪主要激活脑干孤束尾侧核（cNST），肠道内灌注脂肪也能明显激活cNST区域神经元。在病毒载体工具特异性诱导该脑区神经元死亡后，无法进行摄食后脂肪偏好行为。
图1:脂肪激活脑干孤束尾侧核神经元
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不依赖于CCK感知脂肪的肠-脑通路
迷走神经是将信息从肠道传递到大脑的关键通路。在双侧迷走神经切断术后脂肪并不会激活cNST区域神经元。单细胞水平钙离子成像技术发现，在自由摄入蔗糖溶液、脂肪、氨基酸激活的迷走神经感觉神经元可分为两大类：同时响应蔗糖和脂肪、氨基酸三大营养素或仅响应脂肪的迷走感觉神经元。
胆囊收缩素（CCK）主要作为一种饱腹感激素，其作用是通过抑制食欲调节食物摄入。表达CCK的肠内分泌细胞（EEC）被认为是糖偏好肠道感知细胞。肠内灌注CCK能明显增加同时响应三大营养素的迷走感觉神经元的钙离子活性，但对仅响应脂肪的迷走感觉神经元活性几乎无影响。
药理学手段抑制CCK受体后可抑制同时响应蔗糖和脂肪的迷走感觉神经元，但对响应脂肪的迷走感觉神经元几乎无影响。这些结果表明CCK可作为肠-脑轴感知糖信号的递质，同时也存在 CCK非依赖性肠-脑感知脂肪的通路。
图2：感知三大营养素的肠脑轴信号
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依赖于TRPA1或G蛋白偶联受体感知脂肪的肠-脑通路
为进一步找到调控仅响应脂肪的迷走感觉神经元的分子机制，研究人员通过单细胞测序发现表达瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）、G蛋白偶联受体65（Gpr65）、机械门控离子通道Piezo2、降钙素相关多肽α（Calca）的迷走感觉神经元亚群不具备同时响应蔗糖、脂肪、氨基酸的作用，可能参与感知脂肪信号。
进一步实验表明表达TRPA1的迷走感觉神经元不响应蔗糖或氨基酸的刺激，但可响应脂肪的刺激，而其他迷走感觉神经元亚群不响应蔗糖或脂肪的刺激。此外，通过病毒载体工具诱导TRPA1的迷走感觉神经元凋亡后，可阻断摄食后脂肪偏好行为，但不影响糖偏好行为。
不同于肠道通过钠-葡萄糖共转运蛋白SGLT1感知糖信号，研究人员发现在肠道内表达的G蛋白偶联受体GPR40和GPR120信号可感知脂肪信号，并通过肠脑轴传递给大脑。
图3：肠道表达G蛋白偶联受体感知脂肪信号
总结
本文通过病毒示踪技术、单细胞水平光纤钙成像技术发现依赖于胆囊收缩素感知脂肪、糖和蛋白质的肠脑轴信号通路，依赖于瞬时受体电位锚蛋白1或G蛋白偶联受体GPR40和GPR120感知脂肪的肠脑轴信号通路。